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의약품 제조(13) 내용고형제(정제)의 주요 공정과 품질관리

J Pharm 2025. 4. 7. 15:54

정제는 의약품의 내용고형제 중 가장 널리 사용되는 형태로, 정확한 용량 투여와 안정성 등의 장점을 제공합니다. 본 글에서는 정제의 주요 제조 공정, 공정 중 관리(IPC) 및 품질 관리 항목에 대해 상세히 알아보겠습니다.

1. 정제의 주요 제조 공정

정제는 일반적으로 다음과 같은 단계를 거쳐 제조됩니다:

원료의 칭량: 주성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등 첨가제를 저울을 사용하여 정확한 비율로 칭량합니다.
과립 및 혼합:
- 습식 과립법: 결합제를 사용하여 분말을 결합한 후, 습한 덩어리를 원하는 크기의 과립으로 만듭니다. 이후 건조 과정을 거칩니다.
- 건식 과립법: 분말을 직접 압축하여 큰 덩어리를 만든 후, 이를 분쇄하여 과립을 제조합니다.
- 혼합: 혼합기를 이용하여 주성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등 첨가제를 균일하게 혼합합니다.
건조: 습식 과립법에서 생성된 습한 과립을 적절한 온도와 습도 조건에서 건조하여 원하는 수분 함량을 유지합니다.
타정: 건조된 과립을 정제 기계로 압축하여 원하는 형태와 크기의 정제를 만듭니다.
코팅(필요 시): 정제의 맛이나 냄새를 차폐하거나, 약물의 방출을 조절하기 위해 당의 또는 필름 코팅을 실시합니다.
포장: 완성된 정제를 적절한 포장재(밀폐용기, 기밀용기 등)에 담아 외부 환경으로부터 보호하고, 제품 정보를 제공합니다.

2. 공정 중 관리(IPC) 항목

과립(혼합, 건조)공정

1. 수분 함량

과립의 수분 함량은 정제의 품질과 타정 공정에서의 유동성, 압축성에 영향을 미치는 중요한 요소입니다. 과립이 너무 건조하면 정제가 쉽게 부서질 수 있으며, 수분 함량이 너무 높으면 정제의 강도가 약해지고 변형될 가능성이 큽니다. 따라서 과립의 수분 함량은 설정된 범위 내에서 관리해야 하며, 보통 LOD 방법이나 칼피셔 적정법을 이용하여 측정합니다.

수분함량의 기준은 보통 1~5% 범위로 설정하나, 구체적인 기준은 제제의 특성과 원료의 특성을 고려하여 설정합니다.

일반적으로 흡습성이 낮은 성분(예: 아스피린, 비타민 C 등)은 1~3%로 설정하며, 흡습성이 있는 성분(예: 일부 항생제, 천연물 유래 성분)은 3~5% 수준으로 설정하는 경우도 있습니다. 수분이 많을 경우 미생물 오염 가능성(수분활성도 고려)도 있으므로 보관 및 유통 중 품질을 유지할 수 있도록 설정해야 합니다.

과립의 수분함량이 너무 높으면 정제화 과정에서 정제 내 분해가 가속화되거나, 타정 시 점착 및 캡핑(capping) 문제가 발생할 수 있습니다. 반대로 수분함량이 너무 낮으면 유동성이 저하되고, 과립의 압축성이 떨어져서 정제 강도가 낮아질수 있어 특성을 고려하여 설정해야 합니다.

타정공정

1. 질량편차

질량편차(개별질량, 평균질량) 검사는 개별 정제의 중량이 일관된 범위 내에 있는지 확인하는 시험입니다. 동일한 함량의 약물을 포함하고 있는지를 간접적으로 확인할 수 있으며, 타정 압력이나 충진 깊이의 변화로 인해 발생하는 편차를 최소화해야 합니다. 일정한 질량을 유지하지 않으면 제품의 함량과 약효에 영향을 미칠 수 있기 때문에 생산 중 지속적으로 모니터링해야 합니다.

질량편차 기준은 정제의 함량 기준 및 특성을 고려하여 설정하며, 일반적으로 개별질량은 ± 5% 내외, 평균질량은 ± 3% 내외로 설정하기도 합니다.

2. 두께

정제의 두께는 타정기의 충진깊이와 타정 시 적용되는 압력 그리고 사용된 원료의 물리적 성질에 따라 달라질 수 있으며, 두께 기준은 경도 및 질량과 직접적으로 연관이 있습니다. 두께가 너무 얇거나 두꺼우면 포장 시 문제가 발생할 수 있으며, 코팅 공정에서도 균일한 코팅이 어려울 수 있습니다. 일반적으로 버니어 캘리퍼스를 이용하여 측정하며, 제품별 규격 내에서 유지될 수 있도록 조정합니다.

일반적인 정제 두께 기준

경구정제(일반 정제): 약 3~8 mm
다층정, 서방정: 제제 특성에 따라 6 mm 이상 가능
소아용 정제: 상대적으로 작은 크기(3~5 mm)
두께가 지나치게 증가하면 붕해 및 용출 속도가 늦어질 위험이 있어 속방성 정제(즉방정)는 5mm 이하로 유지하는 것이 일반적임

3. 경도

경도는 정제가 외부 압력에 대해 견딜 수 있는 정도를 나타내며, 일반적으로 kgf 단위로 측정됩니다. 정제의 경도가 너무 높으면 붕해와 용출에 영향을 미치고, 너무 낮으면 취급 과정에서 파손될 위험이 큽니다. 경도 시험기는 압력을 가하여 정제가 깨질 때까지의 힘을 측정하며, 적절한 수준의 경도를 유지할 수 있도록 관리합니다.

정제의 경도(hardness)는 일반적으로 4~12 kp(킬로포스, kgf) 범위에서 설정되며, 정제의 제형, 용도 및 방출 특성에 따라 조정됩니다. 정제 경도는 물리적 안정성과 방출 특성을 동시에 고려해야 하는 중요한 요소이므로, 실험 데이터를 기반으로 설정하는 것이 가장 바람직합니다

일반적인 정제 경도 기준

일반 정제(속방정): 4~8 kp
코팅정(필름코팅, 당의정): 6~12 kp (코팅 공정 시 손상을 방지하기 위해 더 높은 경도 설정)
서방정(장용정, 서방정제): 10~20 kp (붕해 및 용출을 조절하기 위해 더 단단하게 압축)
추어블정(씹어먹는 정제): 2~5 kp (너무 단단하면 씹기 어려움)

4. 마손도

마손도 시험은 정제가 생산, 포장 및 유통 중에 마찰과 충격을 받아 부서지거나 가루가 되는 정도를 평가하는 시험입니다. 일반적으로 정제를 특정 속도로 회전하는 드럼 내에서 일정 시간 동안 굴려 마손율을 측정합니다.

대한민국약전 [별표 6] 일반정보 중 '34. 정제의 마손도시험법'에 따르면 1 정의 질량이 650 mg 이하인 경우는, 6.5 g에 근접한 양에 해당하는 정제를 취하고, 1 정의 질량이 650 mg을 넘는 경우에는 10 정을 취하여 시험하였을 때 평균질량감소가 1.0 % 이하이며, 시험이 끝나고 정제를 관찰할 때 금이 가거나 깨지거나 손상이 없도록 관리해야 한다고 명시되어 있습니다. 마손도가 높으면 품질 저하로 이어질 수 있으므로 필요시 결합제 및 압축 조건을 조정합니다.

5. 붕해

붕해 시험은 정제가 규정된 시간 내에 분해되어 용출이 원활하게 이루어질 수 있는지를 확인하는 시험입니다. 즉, 정제가 위장관 내에서 효과적으로 녹을 수 있도록 하는 중요한 요소입니다. 일반적으로 정제를 물 또는 시험액에 넣고 특정 온도에서 일정 시간 동안 용해 과정을 관찰하며, 모든 정제가 설정된 시간 내에 완전히 붕해되어야 합니다.

일반적으로 대한민국약전 [별표 5] 일반시험법 중 25. 붕해시험법에 따라 시험하며, 명시된 조작법(일반방출제제, 장용성제제, 박칼정, 설하정, 용해정, 분산정, 구강붕해정 및 추어블정(저작정) 등)에 따라 시험하고 규정된 기준을 참고하여 설정합니다.

코팅공정

1. 질량편차

코팅된 정제의 질량편차는 코팅 공정이 균일하게 진행되었는지를 평가하는 중요한 지표입니다. 코팅액이 균등하게 도포되지 않으면 정제 간 용출 속도가 달라질 수 있으며, 정제 외관에도 영향을 미칠 수 있습니다. 일정한 코팅 두께를 유지하기 위해 정제의 평균 질량을 측정하여 허용 범위 내에서 관리합니다.

2. 붕해

코팅 정제의 붕해 시험은 코팅 층이 방출에 미치는 영향을 평가하는 데 사용됩니다. 특히 장용성 코팅이나 서방형 제제의 경우, 붕해 시간을 조절하여 목표 방출 패턴을 유지해야 합니다. 일반 정제와는 다른 시험 조건이 적용될 수 있으며, 코팅 유형에 따라 적절한 붕해 시험을 수행해야 합니다.

포장공정

1. 기밀도 시험(필요 시)

기밀도 시험은 포장된 제품이 외부 공기, 수분 또는 미생물의 침투로부터 적절하게 보호되는지를 평가하는 시험입니다. 기밀도가 낮으면 유효 성분의 변질 가능성이 높아지고, 제품의 안정성이 저하될 수 있습니다. 일반적으로 진공 감압법, 색소 침투법 등을 사용하여 기밀도를 평가하며, 필요에 따라(기밀용기일 경우) 수행됩니다.

3. 완제품 품질관리 항목

성상

완제품 정제의 성상 검사는 제품이 제조 기준에 맞는 외관, 색상, 형태를 유지하고 있는지를 평가하는 항목입니다. 외관의 결함(깨짐, 균열, 변색 등)이 없는지 육안 또는 확대경을 이용해 검사합니다. 성상 불량은 코팅 공정 불량, 보관 조건 문제 또는 원료 혼합 균일성 부족으로 발생할 수 있으며, 공정 개선을 통해 방지해야 합니다.

함량

함량 시험은 정제 내 유효성분이 규정된 범위 내에서 포함되어 있는지를 평가하는 시험입니다. 주로 HPLC, UV 분광광도계 등을 이용하여 주성분을 정량 분석하며, 각 로트별 일정한 약효를 보장하기 위해 관리됩니다. 함량이 기준 범위를 벗어나면 제품의 안전성과 효능이 저하될 수 있어 정밀한 검사가 필요합니다.

제제균일성(함량균일성 또는 질량편차)

제제균일성은 각 정제가 동일한 함량의 유효성분을 포함하고 있는지를 확인하는 시험입니다. 일반적으로 대한민국약전 [별표 5] 일반시험법 중 65. 제제균일성시험법에 따라 설정하며, 정제의 개별 함량을 측정하는 ‘함량균일성 시험’과 정제의 개별 질량을 비교하는 ‘질량편차 시험’ 중 하나를 적용합니다. 유효 성분이 일정하게 포함되지 않으면 치료 효과가 불균형해질 수 있으므로 엄격한 관리가 필요합니다.

용출

용출 시험은 정제가 체내에서 일정한 속도로 유효 성분을 방출하는지를 평가하는 시험입니다. 일반적으로 대한민국약전 [별표 5] 일반시험법 중 48. 용출시험법에 따라 시험하며, 정제를 용출 시험기에 넣고 설정된 시험액에서 일정 시간 동안 회전시키며 방출된 약물의 농도를 분석합니다. 서방형 제제나 장용성 코팅 정제의 경우, 특정 방출 프로파일을 유지해야 하므로 용출 시험의 중요성이 더욱 큽니다.

용출규격 설정은 대한민국약전 [별표 6] 일반정보 중 3. 경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인에 따라 설정하며, 허가시 해당 가이드에 따라 설정한 근거자료를 제출해야 합니다.

유연물질

유연물질 시험은 정제 내 주성분 이외의 불순물이 포함되어 있는지를 확인하는 시험입니다. 제조 공정 중 원료 분해, 저장 중 분해, 또는 반응 부산물로 인해 생성될 수 있는 불순물을 분석하며, HPLC, GC-MS 등을 이용하여 평가합니다. 불순물 함량이 일정 수준 이상 초과하면 제품의 안전성과 유효성이 저하될 가능성이 있으므로 엄격한 품질 기준을 적용합니다.