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의약품의 불순물(impurities)
의약품의 제조 과정에서 발생할 수 있는, 의도하지 않은 화학적 물질을 의약품의 불순물(impurities)이라고 합니다. 불순물은 의약품의 안전성과 효능, 품질에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로, 철저한 관리가 필요합니다. 불순물에 대한 규제는 국제적 기준에 따라 엄격하게 이루어지며, 이를 통해 의약품의 안전성을 보장하고 있습니다.
의약품의 불순물 유형
의약품에서 발생할 수 있는 불순물은 크게 유기 불순물(Organic Impurities), 무기 불순물(Inorganic Impurities), 잔류 용매(Residual Solvent)와 같이 세 가지 유형으로 나뉩니다.
유기 불순물(Organic Impurities)은 의약품의 합성 과정 중 발생하는 화학적 불순물로 의약품의 합성에 사용된 원료물질이 반응하지 않고 남아있거나, 합성 과정에서 생성된 중간체가 반응을 완료하지 않고 남아있는 경우가 있습니다. 또는 주요 반응 이외의 부반응으로 생성된 불순물이나 의약품이 시간이 지나거나 저장 조건에서 분해되어 생성되는 분해산물, 그리고 거울상이성질체가 있습니다.
무기 불순물(Inorganic Impurities)은 주로 제조 과정에서 사용되는 시약, 용매, 촉매, 기계적 잔류물 등이 원인입니다. 화학반응을 촉진하는 촉매가 반응 후에도 남아있는 경우를 촉매 잔류물이라고 하며, 반응 중 사용된 산, 염기 등의 무기 화합물, 그리고 제조 공정에서 기계적 오염이나 원료에서 유래된 금속불순물이 무기 불순물의 종류에 포함됩니다.
잔류 용매(Residual Solvent)는 의약품의 합성 및 제조 과정에서 사용된 유기 용매가 완전히 제거되지 않고 남아있는 경우를 말합니다. 잔류 용매는 Class 1부터 Class 3까지 구분하며, Class 1의 경우는 벤젠과 같이 인체에 유해한 발암성, 유전독성이 있는 용매로 분류됩니다. Class 2는 독성이 존재하지만 제한적인 사용이 허용되는 용매로 주로 메탄올, 디클로로메탄이 있으며, Class 3은 상대적으로 독성이 낮아 허용되는 용매인 에탄올과 아세톤이 있습니다.
의약품 불순물의 규제 및 관리
불순물은 의약품의 안전성과 직접적으로 연관되기 때문에 국제 규제 기관들은 엄격한 기준을 마련하고 있습니다. 특히 ICH 가이드라인 중 ICH Q3A는 유기 불순물에 대한 가이드라인으로 원료의약품(API)에서 발생할 수 있는 유기 불순물의 한계치를 규정하고 있습니다. ICH Q3B에서는 완제의약품에 존재할 수 있는 유기 불순물에 대한 기준을 제시하고 있으며, ICH Q3C에서는 잔류 용매의 허용기준을 규정하고 있습니다. 또한 ICH Q3D는 의약품에 존재할 수 있는 금속불순물에 대하여 독성이 우려되는 각 금속의 1일 노출허용량(Permitted Daily Exposure, PED)에 대해서 규정하고 있습니다.
불순물의 분석은 의약품의 품질 관리를 위한 필수적인 과정입니다. 주로 사용되는 방법으로는 불순물의 정량 및 정성을 위하여 가장 일반적인 분석 방법인 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 주로 휘발성 유기 화합물의 잔류 용매의 분석에 사용되는 가스 크로마토그래피(GC)가 사용됩니다. 이외에도 불순물의 분자량을 측정해 화학적 구조를 규명하는 질량 분석법(MS)과 불순물의 구조 분석에 사용되는 핵자기 공명(NMR) 등이 주로 사용됩니다.
유전독성(Genotoxicity)
유전독성은 화학 물질이나 의약품이 DNA에 손상을 주어 돌연변이, 암 발생 등을 유발할 가능성을 의미합니다. 유전독성 시험은 의약품의 개발 단계에서 필수적으로 수행되어야 하며, 인체에 잠재적으로 해로울 수 있는 물질을 사전에 파악하는 데 사용됩니다.
유전독성 시험의 종류로는 세균을 사용해 화합물이 돌연변이를 유발하는지를 평가하는 Ames Test(돌연변이 유발 시험)와 세포를 배양해 염색체 구조의 이상 유무를 평가하는 Chromosomal Aberration Test(염색체 이상 시험), 소핵의 발생을 통해 염색체의 손상 여부를 평가하는 Micronucleus Test(소핵 시험) 등이 있습니다. 유전독성이 양성으로 확인된 경우, 화학 물질이 DNA 손상을 유발할 수 있으며, 추가적인 안전성 평가가 필요하며, 음성으로 판정되어 유전독성이 확인되지 않은 경우, 해당 물질이 DNA에 해를 끼치지 않을 가능성이 높습니다.
화학 물질의 분자 구조와 그 생물학적 활성 간의 관계를 정량적으로 분석하여 예측하는 데 사용되는 소프트웨어 도구인 QSAR(Quantitative Structure-Activity Relationship) 프로그램은 주로 약물 개발, 독성 예측 등 다양한 분야에서 활용되고 있습니다. QSAR 모델은 실험적으로 얻은 데이터를 바탕으로 새로운 화합물의 생물학적 활성을 예측하는 데 도움이 됩니다. 대표적인 QSAR 프로그램으로는 Derek Nexus, TOPKAT 등이 있으며, 이러한 프로그램을 통해 화학물질의 구조와 활성을 정량적으로 연결하여 예측하는 강력한 도구로 활용하고 있습니다. 또한, 이를 통해 신약 개발과 같은 복잡한 연구 과정을 효율적으로 지원하며, 안전성과 효과성을 동시에 평가할 수 있는 기회를 제공하고 있습니다.