티스토리 뷰

카테고리 없음

의약품 제조(2) 내용고형제의 과립 공정

J Pharm 2024. 8. 30. 01:27

내용고형제(정제, 캡슐제, 산제 등)의 제조 공정 중 과립 공정은 매우 중요한 공정 중 하나입니다. 과립 공정이 불완전할 경우 의약품의 품질 저하로 인하여 의약품의 복용단위에 큰 영향을 미치며, 생체이용률에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 오늘은 내용고형제의 과립 공정에 대해서 알아보고자 합니다.

습식과립

과립(granule)의 사전적인 의미는 입자가 있는 알갱이입니다. 습식과립은 결합제를 물 또는 에탄올 등의 유기용매에 녹인 후 주성분 및 부형제의 혼합물에 결합액을 첨가하여 분말을 응집시켜 제립을 하고, 건조공정, 정립공정을 통해 일정한 크기의 과립물을 형성하는 공정입니다.

습식과립의 주요 공정 변수

● 과립용매: 습식과립에 사용되는 과립용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 염화메틸렌 등을 사용하며, 주성분의 물리적, 화학적 특성을 고려하여 안정화시킬 수 있는 용매로 선정해야 합니다. 주성분의 특성을 고려하지 않을 경우 불순물이 발생할 수 있으며, 주성분이 용매에 녹거나 과립이 형성되지 않아 타정이나 캡슐 충전 공정 시 압축성이 떨어지는 문제가 발생되고 혼합물의 흐름성에 영향을 미쳐 의약품의 품질 저하를 가져올 수 있습니다. 유기용매를 과립용매로 사용하는 경우에는 잔류용매를 확인해야 합니다.

● 결합제: 결합제로는 일반적으로 옥수수전분, 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용되며, 과립용매에 녹여서 투입됩니다. 과거에는 공정 단가를 낮추기 위해 옥수수전분을 뜨거운 물에 풀어서 제조하는 방법이 많이 사용되었으나 최근에는 포비돈이나 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 많이 사용하고 있습니다. 포비돈의 경우 결합제로 사용될 경우에는 1정당 0.5~5% 분량을 사용하며, 히드록시프로필셀룰로오스는 2~6%, 히프로멜로오스는 2~5% 분량을 사용하는 것이 일반적입니다. 결합제는 과립의 강도에 영향을 미치는 주요 변수로 결합력이 우수한 결합제를 사용할 경우 용출이나 붕해에 영향을 미칠 수 있어 결합제의 함유율을 선택할 때에는 신중해야 합니다.

● 부형제: 부형제로는 일반적으로 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 등을 사용합니다. 부형제는 주성분의 양이 적거나 증량을 위한 목적으로 첨가합니다. 부형제의 종류에 따라 타정 및 캡슐충전 공정 시 압축력과 흐름성에 영향을 미칠 수 있으며, 붕해도와 용출률에 영향을 미칠 수 있어 이에 따른 붕해제나 활택제를 함께 고려하고 있습니다. 일부 부형제와 주성분이 결합할 경우 불순물이 발생될 수 있어 연구단계에서 배합적합성 평가를 통해 부형제의 종류와 적절한 분량을 선정해야 합니다.

● 제조장비: 습식과립에 주로 사용되는 제조장비로는 유동층과립기, 스피드믹서가 있습니다. 유동층과립기는 혼합물을 송풍으로 띄우고 뜨거운 공기와 결합액을 분사하여 과립을 형성시키는 설비로 과립의 모양이 구형이고 일정한 것이 특징입니다. 스피드믹서는 초퍼와 아지테이터를 이용하여 혼합과 제립을 동시에 할 수 있는 설비로 주성분과 부형제를 혼합하면서 결합액을 분사시켜 고속으로 혼합 및 제립하는 장비입니다. 제조장비의 혼합시간, 속도, 온도 등은 과립의 입자도, 형태, 유동성, 함습도 등을 결정할 수 있는 주요 공정 변수로 이후 공정과 의약품의 품질에 영향을 미칠 수 있어 적격성평가 및 공정밸리데이션을 통하여 적절한 범위를 설정해야 합니다.

● 건조 온도와 시간: 습식과립은 용매를 사용하는 제조방법으로 제립 공정이 완료되면 과립물의 적절한 합습도를 위해 건조 공정을 실시합니다. 건조 온도와 시간은 함습도에 영향을 미쳐 이후 공정의 압축성에 영향을 미칠 수 있으며, 주성분의 특성에 따라 불순물이 발생할 수 있으므로 이를 고려하여 건조 온도와 시간을 설정해야 합니다.

건식과립

건식과립은 주성분과 부형제를 혼합 및 압축하여 덩어리로 만든 후 이를 체과하여 과립을 형성하는 공정입니다. 습식과립 공정에 비해 공정이 단순하고 경제적이며, 결합제나 과립용매를 사용하지 않아 주성분이 수분에 민감한 특성을 가지거나 비산성이나 응집성을 가지고 있어 습식과립이나 직접혼합 공정을 적용하기 어려운 경우 적용하기에 적합한 공정입니다.

건식과립의 주요 공정 변수

● 부형제: 건식과립에 사용되는 부형제는 주로 미결정셀룰로오스와 유당수화물을 사용하며, 압축성과 붕해도를 고려하여 선정해야 합니다. 미결정셀룰로오스의 경우는 1정당 20~90% 분량을 사용하며, 압축성이 우수하여 주로 사용되고 있습니다. 유당수화물은 미결정셀룰로오스에 비해 압축성은 뛰어나지만 붕해시간이 길어질 수 있어 적절한 붕해제와 함께 고려해야 합니다.

● 제조장비: 건식과립에 주로 사용되는 장비로는 타정기와 오실레이터, 롤러컴팩터가 있습니다. 일반적으로 타정기로 압력을 가하여 타정한 후 오실레이터에 체과망을 통과시켜 일정한 입자의 과립을 형성시키거나 롤러컴팩터를 통해 압력을 가하여 칼날과 같은 날개를 이용하여 체과망을 통과시키도록 하여 과립을 형성합니다. 제조장비의 압력, 속도와 체과망 사이즈 등은 과립의 입자도, 형태 등을 결정할 수 있는 주요 공정 변수로 의약품의 품질(붕해도, 용출)에 영향을 미칠 수 있어 적절한 범위를 설정해야 합니다.

마치며

내용고형제의 과립 공정은 의약품의 품질에 결정적인 영향을 미치는 중요한 단계입니다. 습식과립과 건식과립의 주요 공정 변수는 불순물의 발생을 초래할 수 있으며, 또한 후속 공정에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 의약품의 물리적, 화학적 특성을 고려하여 적절한 장비와 공정 변수를 선택하고, 최적의 과립 방법을 적용함으로써 우수한 의약품을 제조해야 합니다.